Ailesel Akdeniz Ateşi, tekrarlayan ataklar ile seyreden yüksek ateş ve peritonit, sinovit, plörit, ve nadiren perikardit ve menenjit gibi vücudumuzdaki zarlarda iltihabi tutulum yapan, otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır.
FMF hastalığı tekrarlayan ateş ve seröz zarların inflamasyonu (peritonit, sinovit veya plörit) ile karakterize olabileceği gibi bazı hastalarda tekrarlayan inflamasyon ve ateş öyküsü olmadan da, ilk bulgu olarak amiloidoz ve böbrek yetmezliği ile de ortaya çıkabilmektedir.
Hastalığın ülkemizde görülme sıklığı önceleri yaklaşık 1/1000 olarak kabul edilirken, güncel çalışmalarda taşıyıcı sıklığının oldukça yüksek bir oranda olduğu tespit edilmektedir. Bu durum, özellikle akraba evliliklerinin çok sık olduğu ülkemiz için ayrı bir öneme sahiptir. Akdeniz çevresindeki ırklar ve etnik gruplarda (Türkler, Araplar, Museviler, Ermeniler gibi) nispeten daha sık görülmekle birlikte ülkemizin hemen hemen her coğrafi bölgesinde yüksek taşıyıcılık oranları bildirilmektedir.
FMF Klinik Bulguları:
Ailesel Akdeniz Ateşi tanısı konmasında klinik bulgular ve aile öyküsü ile biyokimyasal ve genetik laboratuvar verileri kullanılmaktadır. FMF’in klinik tablosu, abdominal ağrı (peritonit) ve/veya plöritik ağrı ve/veya artrit (ayak bileği ve diz) ile birlikte, 2-3 gün sürebilen tekrarlayan ateş atakları ile karakterizedir. Hastalık belirtilerinin belirli periyotlarla ortaya çıkması tanı için en önemli kriterlerden biridir. Hasta eğer atak sırasında görülmüşse, atağa eşlik eden inflamatuvar bulgularının varlığı (lökositoz, sedimantasyon artışı, fibrinojen ve CRP’nin yükselmesi) ve bu testlerin atak sonlanınca normal değerlere inmesi tanıya yardımcı olur. Bu testlerin pozitif bulunmasının FMF’e özgü olmadığı, sadece vücutta inflamasyonun varlığına işaret ettiği unutulmamalıdır.
Aile öyküsünün pozitif olması tanıyı destekleyen önemli bir bulgudur. Bununla beraber, FMF’in resesif geçişli bir genetik hastalık olması nedeniyle, ailede bu zamana kadar sadece taşıyıcıların varlığı nedeniyle mevcut hastadan başka bir indeks vaka bulunmayabileceği de unutulmamalıdır
FMF Genetiği:
FMF otozomal resesif geçişli bir hastalıktır, ancak literatürlerde az sayıda otozomal dominant geçişli vakalar da bildirilmiştir. FMF’den sorumlu olan MEFV geni, kromozom 16p13.3’de lokalizedir, 10 ekzondan oluşur ve Pyrin proteinini kodlar
Pyrin proteini, başlıca nötrofil ve monositlerde sentezlenir ve kaspaz-1 ile interlökin-1β aracılığıyla apoptozda görev alacak proteinlerin ekspresyonunu ve anti-inflamatuvar aktivitelerini düzenler.
MEFV geninde oluşan mutasyonlar, pyrin ekspresyonunu azaltır. Buna bağlı olarak da interlökin-1β aktivasyonunu sağlayan kaspaz-1 üzerindeki etkinin azalması sonucunda, proteinin inflamasyondaki kontrol görevinin aksamasıyla, uyarılmış olan inflamasyon durdurulamaz ve ateşle birlikte belirli bölgelere sınırlı inflamasyon atakları şeklinde klinik tablo ortaya çıkar.
Hastalığa neden olan mutasyonlar, MEFV geninin en fazla 2. ve 10. ekzonlarında bulunur. En sık gözlenen mutasyonlar ise M694V, V726A, M680I, M694I ve E148Q olarak sıralanmaktadır.
FMF hastalığında genetik tanı, klinik tanının doğrulanması, sınırda vakalarda tanının kesinleştirilmesi ve taşıyıcıların saptanması amacıyla yapılmaktadır.
Türk FMF Çalışma Grubu’nun 35 merkezde 2838 vakalık çok merkezli çalışmasında*, Türk popülasyonunda FMF hastalığının başlangıç yaşının ortalama 9.6, tanı koyma yaşının ise 16.4 olduğu tespit edilmiştir.
Hastalar arasında klinik semptomların tipi, süresi ve şiddetindeki farklılıklar nedeniyle FMF araştırmasında klinik değerlendirmeyi takiben moleküler genetik incelemenin yapılması çok önemlidir. Ayırıcı tanı gerektiren diğer ateşli otoinflamatuvar hastalıklar nedeniyle MEFV gen analizi yapılması FMF hastalığı şüphesinde önemli bir rol oynamaktadır. FMF tanısı gecikmesi nedeniyle tedaviye zamanında başlanamamış olması da hem iş gücü kaybına yol açmakta hem de amiloidoz riskinin oluşmasına yol açmaktadır. Bazı hastalarda da benzer şikayetler nedeniyle apendektomi ve kolesistektomi ameliyat öyküleri de gerçekleşmektedir.
FMF tedavisi:
FMF önlenebilir ve kontrol edilebilir bir hastalıktır. Hastalığın oluşturduğu klinik tabloyu düzeltme amacıyla çiğdem bitkisinden elde edilen kolşisin kullanılmaktadır. Kolşisin, FMF tedavisinde 2 önemli amaçla kullanılır.
- Atakların engellenmesi veya hafifletilmesi
Düzenli olarak kolşisin kullanan hastalarda ataklar ya hiç tekrarlamaz ya da öncekilere oranla çok daha seyrek hale gelir ve hafif geçerler.
Sadece atak döneminde kullanılmasının bir yararı yoktur ve bu şekilde başlamış olan atağa önleyici bir etki sağlamaz. Etkinliği ilacın düzenli kullanımına bağlıdır.
- Amiloidoz gelişiminin engellenmesi
Kolşisin, hekim kontrolünde düzenli ve yeterli dozda kullanıldığında amiloidoz gelişimini engellemektedir. M694V mutasyonunu taşıyan kişilerin amiloidoz gelişimi için daha yüksek riske sahip oldukları ve bu nedenle mutlaka kolşisin kullanımı gerektiği bildirilmektedir. Tedavi takibinde gerekli hassasiyetin gösterilmemesi durumlarında klinik tablo tekrar bozulabilmektedir.
Genetik Danışma
FMF, otozomal resesif kalıtım göstermektedir. Hasta bireyin anne ve babası zorunlu taşıyıcıdır.
FMF taşıyıcılığı ve akraba evliliği oranı yüksek olan toplumlarda çocukların taşıyıcı veya hasta olarak dünyaya gelme olasılığı yüksektir.
Eğer anne ve baba mutasyonu heterozigot olarak taşıyorsa bir sonraki nesilde hasta bireyin dünyaya gelme ihtimali %25, taşıyıcılık oranı %50 iken sağlıklı birey olma olasılığı %25’dir.
Ailesel Akdeniz Ateşi, hekimlerin periyodik karın ağrısı, göğüs ağrısı, ateş ve artrit şikâyetleri ile tanıda zorlandığı bir hastalıktır.
FMF ile benzer semptomlar gösteren hastalıkların ayırıcı tanısının güçlüğü göz önüne alındığında, moleküler tanı metotları önem kazanmıştır.
Tüm genetik hastalıklarda olduğu gibi, FMF için de genetik tanı uygulaması yapılmalı ve danışma hizmeti verilmelidir.
Her hastanın taşıdığı mutasyon tespit edilerek “genetik kimlik kartı” alması sağlanmalıdır.
Hasta oranının 1:1000 ve taşıyıcı oranın 1:5 olduğu ülkemizde, FMF kaynaklı ciddi bir sağlık sorunu bulunmaktadır.
Hastalarımızın FMF’in genetik boyutu hakkında ciddi şekilde bilgilendirilmesi ile sonraki jenerasyonlarda maddi-manevi kayıpların azaltılması hedeflenmelidir
Sık Sorulan Sorular
- Ataklar FMF’de nasıl seyreder?
FMF atakları tekrarlayan ateş ve ağrılı durumlardır ve önceden kestirilmesi zordur. Ataklar genelde 2-3 gün sürer ve en şiddetli atak ilk 12-24 saatte görülür.
- FMF tanı kriterleri nelerdir?
- 38-40 derece arası yüksek ateş
- Tekrarlayan karın ağrısı
- Tekrarlayan göğüs ağrısı
- Ağrılı ve şiş eklemler
- Kabızlığı takip eden ishal
- Bacaklarda özellikle diz altlarında kırmızı döküntüler
- Nadiren kas ağrıları, kadınlarda üreme organları iltihabı, erkelerde şiş ve hassas testisler ve vaskülit (damar iltihabı)
- Laboratuvar testleri FMF’in kesin tanısı için yeterli midir?
Hayır, sadece FMF ‘e özgü bir laboratuar testi yoktur. Tanı konulmasında diğer hastalıkların elenmesi, aile hikayesi, Tel-Hashomer kriterleri, ataklar sırasında yükselen inflamatuvar parametrelerin laboratuvar testleri ile gösterilmesi esas alınır. Klinik bulgularla tanı konulmasına rağmen kesin tanı için MEFV genindeki mutasyonların genetik test ile taranması önerilir. Hastalığa ülkemizde yaygın olarak kullanılan testler (özellikle ekzon 2-10 dizi analizi) ile tanı konulabilmektedir. Bu genetik testler Genetik Hastalıklar Değerlendirme Merkezlerinde yapılabilmektedir.
- FMF’in ciddi komplikasyonları var mıdır?
Evet. Eğer hastalığın tanı ve tedavisi gecikirse ciddi komplikasyonlar oluşabilir.
Amiloidoz en sık rastlanan komplikasyon olup böbreklerde Amiloid A denilen bir proteinin birikmesine yol açar. Bu birikme idrarda aşırı protein kaybı ile karakterize edilen nefrotik sendroma ve daha sonra renal yetmezliğe sebep olur. En sık görülen M694V mutasyonunda amiloidoz riski çok yüksektir. Bu sebeple amiloidoz riskinin önceden belirlenebilmesi için genetik test yapılması ve hastaya mutasyon kaynaklı risk bilgisinin genetik danışma ile verilmesi önerilmektedir. FMF üreme organlarında inflamasyona yol açtığında infertilite görülebilir. FMF’in neden olduğu diğer bir hastalık olarak kronik artrit; eklemler, diz, ayak bileği, kalça ve dirsekte görülen ağrılar ile seyireden bir hastalıktır ve eklem tahribatı olmadan iyileşebilir. Kesin FMF tanısındaki gecikme ile beraber hastalığın seyri yaşam kalitesini düşürebilir.
*Turkish FMF Study Group January 2005. Familial Mediterranean Fever in Turkey, Results of a Nationwilde Multicenter Study, Medicine;84:1-11.
Uzm. Dr. Ömer Faruk Karaçorlu
Tıbbi Genetik Uzman Hekimi
2024