Genetik biliminin XX. yüzyılın ikinci yarısında gelişen yeni teknolojiler ile birlikte ilerleme kaydetmeye başlamasının ardından İnsan Genom Projesinin(1) 2000’li yılların başlarında tamamlanmasıyla genetik hastalıkların tanınması için gerek laboratuvar tekniklerinde gerek klinik değerlendirmede büyük atılımlar gerçekleşmiştir.
Genetik hastalıkların temelini hücrenin çekirdeğinde bulunan DNA materyali ve bu genetik materyalin kendisi veya işleyişi ile ilgili düzensiz geri döndürülemeyen mutasyon adını verdiğimiz değişiklikler oluşturmaktadır. Bir hücredeki tüm genetik materyaller çeşitli düzenlemeler ile sırasıyla genleri, kromozomları ve toplamda da genom dediğimiz yapıyı oluşturmaktadırlar. Kalıtımın temelini oluşturan mitoz ve mayoz bölünmeler sırasında kromozomların, genlerin belirli bir noktasında veya tüm genomu kapsayacak şekilde meydana gelen değişiklikler mutasyonlara ve anomalilere sebep olmaktadır. Mitoz bölünme sonrasında vücut (somatik) hücrelerinden ve mayoz bölünme sonrasında üreme (gonad) hücrelerinden sonraki hücrelere aktarılan mutasyon ve anomaliler çeşitli genetik hastalıklara neden olmaktadır. Genetik tanı yöntemleri de mutasyonun bulunduğu yere göre farklı teknikler kullanarak genetik hastalıkları araştırmada kullanılmaktadır.
Genetik Hastalıkların Oluşum Mekanizmaları
Genetik hastalıklar üreme hücreleri aracılığıyla sonraki nesillere aktarılabilen herediter (kalıtsal) veya familyal (ailesel) şekilde görülebileceği gibi somatik hücrelerde rastlanan de novo mutasyonlar aracılığıyla sadece etkilenen bireyde görülen sporadik formlarda da görülebilmektedir.
Tüm genomdan bir tek nükleotid seviyesine kadar gözlenen anomalilerin büyüklüklerine göre, ailesel olgularda kalıtım şekillerine göre ve diğer etki eden faktörlere göre genetik hastalıklar için çeşitli sınıflandırmalar yapılabilmektedir:
- Genom düzeyinde olan anomaliler; kromozom sayısı ile ilgili değişiklikler olup normal diploid kromozom sayısının (2n, 46) katları şeklinde olan (öploid) anomaliler olarak bilinirler.
Poliploidiler olarak da bilinen bu anomalilerin başlıcaları triploidiler (3n, 69) ve tetraploidilerdir (4n, 92). Abort materyallerinde fertilizasyon ve mayoz bölünme hatasından kaynaklı olabileceği gibi kanser hücrelerindeki hızlı kontrolsüz hücre bölünmesi sırasında da meydana gelebilmektedirler.
- Kromozomal anomaliler; sayısal ve yapısal anomaliler şeklinde iki başlıkta incelenebilirler:
Klinikte en fazla anöploidiler dediğimiz sayısal anomaliler karşımıza çıkmaktadır. Ekstra kromozom varlığında trizomiler (2n+1) oluşuken, kromozom eksikliğinde monozomiler (2n-1) görülmektedir (Tablo 1). Anöploidiler, üreme hücrelerinde mayoz bölünme sırasında anormal kromozom segregasyonu (non-disjunction) ve anafaz evresindeki bölünme hatasından (anaphase lagging) dolayı meydana gelmektedirler.
Tablo 1: Sayısal kromozom anomalilerinin genel özellikleri
Sendrom/Karyotip | Yenidoğan döneminde sıklığı(2) | Başlıca klinik özellikleri |
Trizomi 21 (Down Sendromu) /47,XX,+21, 47,XY,+21, ve 21. kromozomun translokasyonları | 1/800-850 | Hipotoni, kısa boy, brakisefali, basık burun kökü, epikantal katlantılar, hipertelorizm, upslanting palpebral fissürler, düz el çizgisi, klinodaktili, entelektüel yetersizlik, konjenital kalp hastalıkları |
Trizomi 18 (Edwards Sendromu) /47,XX,+18 veya 47,XY,+18 | 1/6000-8000 | İntrauterine büyüme geriliği, yumru el, çıkık topuklar, konjenital kalp hastalıkları, infantil ölüm |
Trizomi 13 (Patau Sendromu) /47,XX,+13 veya 47,XY,+13 | 1/12000-20000 | Mikrosefali, holoprozansefali, hipotelorizm ve göz anomalileri, yarık damak ve dudak, neonatal ölüm |
Turner Sendromu (Monozomi X) / 45,X | 1/2500-4000 | Kısa boy, yele boyun, gonadal disgenezi, infertilite |
Klinefelter Sendromu /47,XXY | 1/600-1000 | Uzun boy, gecikmiş puberte, infertilite |
Triple X Sendromu /47,XXX | 1/1000 | Öğrenme güçlüğü, prematür ovaryen yetmezlik |
Jacob Sendromu /47,XYY | 1/1000 | Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, uzun boy |
Yapısal kromozom anomalileri kromozomların belirli bölgelerinde eksiklik, fazlalık veya karşılıklı parça değişimleri gibi yeniden düzenlemeler sonucunda meydana gelen delesyonlar, duplikasyonlar, insersiyonlar, inversiyonlar, izokromozom, translokasyonlar, marker kromozom ve halka (ring) kromozomlardır. Gen kopya sayısının korunduğu ve fenotipik bir etkinin olmadığı durumlar dengeli yeniden düzenlemeler olarak kabul edilirken; gen dozajında artma veya azalmanın olduğu klinik etkilerin görüldüğü yapısal anomaliler dengesiz yeniden düzenlenmeler olarak kabul edilmektedir.
Translokasyonlar en sık görülen yapısal anomalilerdir. Resiprokal ve robertsonian (non-resiprokal) translokasyonlar şeklinde iki farklı mekanizma ile oluşurlar. Resiprokal translokasyonlar, kromozomlarda oluşan kırıklar sonucunda iki kromozom arasında karşılıklı olarak parça değişimi ile oluşurken; robertsonian translokasyonlar 13, 14 ,15, 21 ve 22 nolu (akrosentrik) kromozomlardan herhangi ikisinin kısa (p) kollarındaki satellit dizilerini kaybederek uzun (q) kolları ile birbirine bağlanması ile oluşmaktadır. İnsanlarda en sık (1/1300) rastlanan translokasyon 13 ve 14 nolu kromozomların uzun kolları arasında görülen (45,XX veya XY,rob(13;14)(q10;q10)) robertsonian translokasyonlardır(2).
Dengeli translokasyon taşıyıcılarında klinik bir etki gözlemlenmez iken, üreme hücreleri arasında oluşan farklı segregasyonlar sonucunda kromozomların oluşan embriyoya geçiş kombinasyonlarına göre; sağlıklı çocuk, dengeli translakosyon taşıyıcısı çocuk, anomalili çocuk sahibi olma riski, abortus ve infertilite durumları karşımıza çıkmaktadır. Down sendromunun az görülen bir nedeni (%4) olan olan translokasyon tipi, 21 nolu kromzomun diğer akrosentrik kromozomlar ile yaptığı robertsonian translokasyon taşıyıcısı olan ebeveynlerin gametlerinden oluşmaktadır(2). Çok nadir görülen bir nedeni homolog iki 21 nolu kromozom arasında translokasyona sahip ebeveynlerdir ki bu durumda doğuma ulaşacak tüm embriyolar 46,XX veya XY,rob(21;21)(q10;q10)+21 karyotipinde ve Down sendromu fenotipinde olacaktır.
- Tek gen hastalıkları klasik Mendelian tip kalıtım kurallarına göre sınıflandırılan hastalıklardan oluşmaktadır.
Otozomal kromozomların (1-22) üzerindeki genlerde mutasyonun bulunduğu allelde, fenotipik etkinin tek kopyada (dominant) veya çift kopyada (resesif) ortaya çıkışına göre otozomal resesif ve otozomal dominant olarak nitelendirilmektedir. Cinsiyet kromozomları (X, Y) üzerinde olan genlerdeki mutasyonlar da kendilerine özgü kalıtım ve klinik etkiler ile sınıflandırılmaktadır. Bilinen 18 bin genin belirli bir fenotip ile ilişkilendirilmiş olduğu durumlar devamlı güncellenerek (4800’den fazla gende yaklaşık 7500 fenotip) OMIM (omim.org) veritabanında(3) listelenmektedir (Tablo 2).
Otozomal resesif hastalıklar genellikle asemptomatik taşıyıcı anne (heterozigot) ve babanın (heterozigot) çocuklarında (homozigot) her bir gebelik için 4’de 1 (%25) risk ile her iki cinsiyette de aynı şekilde aile ağaçlarında yatay dağılımla karşımıza çıkmaktadır. Nadir rastlanan resesif hastalıklar için bu durum genellikle aynı alleldeki mutasyon taşıyıcılarının olduğu aynı aile içinden yapılan akraba evlilikleri sonucunda görülmektedir.
Tablo 2: Sık görülen Tek Gen hastalıkları ve özellikleri
Tek Gen Hastalığı / OMIM(3) | Kalıtım | Gen/Lokus | Klinik |
Kistik fibrozis (OMIM#219700) | Otozomal resesif | CFTR/7q31.2 | Kronik bronkopulmoner enfeksiyon, pankreas yetmezliği, infertilite |
Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF) (OMIM#249100) | Otozomal resesif | MEFV/16p13.3 | Tekrarlayan karın ağrısı ve ateş, amiloidozis, böbrek yetmezliği |
Akondroplazi (OMIM#100800) | Otozomal dominant | FGFR3/4p16.3 | Cücelik, rizomelik ekstremite kısalığı, brakidaktili |
Nörofibromatozis Tip 1 (OMIM#162200) | Otozomal dominant | NF1/17q11.2 | Nörofibromlar, cafe-au-lait lekeleri, aksiller ve inguinal çillenme, |
Duchenne Musküler Distrofi (OMIM#310200) | X’e bağlı resesif | DMD/Xp21.2-Xp21.1 | Kas güçsüzlüğü, psödohipertrofi, kardiyomiyopati, skolyozis |
Hemofili A (OMIM#306700) | X’e bağlı resesif | F8/Xq28 | Hemartroz, ekimoz, peteşi, purpura |
Hipofosfatemik raşitizm (OMIM#307800) | X’e bağlı dominant | PHEX/Xp22.11 | Raşitizm, kısa boy, frontal bossing, çarpık bacak |
Otozomal dominant hastalıklar genellikle her kuşakta rastlanarak aile ağaçlarında dikey dağılım göstermektedirler. Ailede ilk defa gametlerde yeni mutasyonlar nedeniyle oluşan durumlar ve hastalığın etkilerinin kuşak atlayarak bazı bireylerde rastlanmadığı non-penentrans durumlar dominant kalıtımın istisnalarıdır. Dominant kalıtılan bir hastalıkta fertilite ile bağdaşma oranı (fitness) azaldıkça toplumda yeni mutasyon nedeniyle oluşma sıklığı artmaktadır ve böylece insidansı sabit kalmaktadır. Ayrıca otozomal dominant hastalıklarda klinik bulguların hastalığa sahip kişiler arasında farklılıklar gösterdiği durumlar değişken ekspresiviteye sebep olmaktadır. Etkilenmiş bireyler (heterozigot), çocuklarına %50 risk ile hastalığa sahip geni aktarırlar.
X geçişli hastalıklar eğer resesif özellikte ise erkek ve kadınlarda farklı etkilere neden olmaktadır. Kadınlar genellikle bir normal fonksiyon gösteren allel ve bir mutant allele sahip olduğu için taşıyıcı (heterozigot) olurken, erkekler ya hasta (hemizigot) ya da sağlam (normal) olarak klinikte karşımıza çıkmaktadırlar. Hasta babadan erkek çocuğuna aktarılmaması ve kız çocuğunun %50 taşıyıcı olma riski X geçişli resesif hastalıkların en belirgin kalıtımsal özelliğidir.
Dominant kalıtılan X geçişlerde, kadınlar da hasta olurken erkeklerde daha ağır fenotip ile seyredebilmektedir. Rett sendromu gibi durumlarda doğumdan önce letalite görüldüğü için canlı erkek hastalar görülememektedir. Bu kalıtımın en belirgin özelliği hasta babanın tüm kızları (%100) hasta olurken tüm erkek çocuklarının sağlıklı olmasıdır.
- Atipik kalıtım gösteren genetik hastalıklar Mendelian kalıtım paternine uymayan olgular için kullanılmaktadır. Genomik imprintig defekti, uniparental dizomi ve üçlü tekrar hastalıkları bu kalıtım tipinin klasik örnekleridir.
Tablo 3: Uniparental dizomi ve genomik imprinting hatası nedeniyle oluşan genetik hastalıkların genel özellikleri
Hastalık / OMIM | Atipik kalıtım özelliği(4) | Klinik |
Angelman Sendromu (OMIM#105830) | 15q11.2-q13 bölgesinde maternal delesyon (%70), 15 nolu kromozomun paternal uniparental dizomisi, Metilasyon hatasına bağlı imprinting defekti, UBE3A geninde nokta mutasyonu | Entelektüel yetersizlik, mikrosefali, epilepsi nöbetleri, ataksik yürüyüş, büyüme gelişme geriliği, konuşma geriliği, gülen yüz, geniş aralıklı dişler |
Prader-Willi Sendromu (OMIM#176270) | 15q11.2-q13 bölgesinde paternal delesyon (%70), 15 nolu kromozomun maternal uniparental dizomisi, Metilasyon hatasına bağlı imprinting defekti, | Obezite, fazla yeme isteği, kısa boy, hipotoni, entelektüel gerilik, konuşma geriliği, genital hipoplazi, |
Beckwith-Wiedemann Sendromu (OMIM#130650) | Maternal IC2 metilasyon kaybı (%50), 11p15.5 kromozom bölgesinin paternal uniparental dizomisi, Maternal IC1 metilasyon kazancı, CDKN1C geninde nokta mutasyonu | Neonatal hipoglisemi, makrozomi, makroglossi, hemihiperplazi, omfalosel, renal anomaliler |
Russell-Silver Sendromu (OMIM#180860) | Paternal IC1 metilasyon kaybı (%35), 7 nolu kromozomun maternal uniparental dizomisi, 11p15.5 kromozom bölgesinin maternal duplikasyonu | İntrauterin gelişme geriliği, relatif makrosefali, üçgen yüz |
Genomdaki bazı bölgelerin anneden veya babadan kalıtılması durumuna genomik imprintig adı verilirken, bir kromozomun tamamının veya bir gen bölgesinin sadece bir ebeveynden aktarılmasına uniparental dizomi denilmektedir. Hipometilasyon, hipermetilasyon gibi metillenme hataları imprintig defekti oluşurken; sadece anneden kromozom aktarımı varsa maternal, sadece babadan aktarım var ise paternal uniparental dizomi meydana gelir. Ayrıca metilasyon üzerinde kontrol edici etkisi bulunan diğer genlerdeki mutasyonlar da aynı hastalıklara sebep olabilmektedir (Tablo 3).
Üçlü tekrar hastalıkları (Tablo 4), trinükleotid tekrarlarının gen fonksiyonundaki indükleyici veya inhibe edici mekanizmalarından kayanaklanan, dinamik mutasyonlar ve replikasyon sırasında hatalı eşleşmeler nedeniyle kuşaktan kuşağa aktarılırken etkisini artırabilen (antisipasyon) hastalıklardır.
Tablo 4: Üçlü tekrar hastalıklarının genel özellikleri
Üçlü tekrar hastalığı/ OMIM/ kalıtımı | Üçlü tekrar bazları | Gen/ bölge | Klinik |
Frajil-X Sendromu /(OMIM#300624) /X geçişli | CGG | FMR1/ 5’UTR bölgesi | Erkeklerde entelektüel yetersizliğin en sık kalıtsal nedeni, uzun yüz, kepçe kulak, makroorşidizm; kadınlarda prematür ovaryen yetmezlik |
Huntington /(OMIM#143100) /otozomal dominant | CAG | HTT/ birinci ekzon | Huntington koresi, disartri, disfaji, psikiyatrik bozukluklar, öz kıyım |
Friedreich Ataksisi /(OMIM#229300) / otozomal resesif | GAA | FXN/ birinci intron | Kas güçsüzlüğü, ilerleyici ataksi, skolyoz, duyu kaybı, spastisite |
Myotonik distrofi /(OMIM#160900) /otozomal dominant | CTG | DMPK/ 3’UTR bölgesi | Hipotoni, myotoni, kas güçsüzlüğü, frontal kellik, katarakt, entelektüel yetersizlik |
Spinoserebellar ataksi tip 1 /(OMIM#164400) /otozomal dominant | CAG | ATXN1/ ekzon bölgesi | Serebellar ataksi, disartri, bulbar disfonksiyon, disdiyadokokinezi |
- Mitokondriyal hastalıklar çekirdekte bulunan nükleer genetik materyalin dışında mitokondriyal DNA’daki mutasyonlardan kaynaklanan hastalıklardır.
Mitokondriyal DNA 16569 baz çifti ve 37 genden oluşmaktadır. Nükleer DNA’dan farklı olarak halka şeklindedir ve sadece anneden kalıtılmaktadır. Mitokondriyal DNA’daki mutasyonlar genellikle enerji ihtiyacı çok olan nöromusküler fonksiyonlar ile ilgili genetik hastalıklara sebep olmaktadır (Tablo 5).
Tablo 5: Mitokondriyal hastalıkların genel özellikleri
Mitokondriyal Hastalık | Klinik |
Leber’in Herediter Optik Atrofisi (LHON) /(OMIM#535000) | Santral görme kaybı, kardiyak aritmi, myopati, periferal nöropati |
Nöropati, Ataksi, Retinitis pigmentoza (NARP) /(OMIM#551500) | Retinopati, proksimal kas güçsüzlüğü, ataksi, sensoriyal nöropati |
Mitokondriyal myopati, ensefalopati, laktik asidoz, stroke benzeri epizod (MELAS) /(OMIM#540000) | Kısa boy, tonik-klonik nöbetler, sensörinöral işitme kaybı, anoreksia, kusma nöbetleri, diyabetis mellitus |
Kearns-Sayre Sendromu /(OMIM#530000) | Progresif eksternal hemipleji, hipoparatiroidizm, Addison, tam kalp bloğu, kardiyomyopati |
- Multifaktöriyel genetik hastalıklar ailesel özellik gösteren, genetik ve çevresel faktörlerin hastalığın oluşumunda birlikte rolü olduğu hastalıklardır.
Nöral tüp defektleri, pilor stenozu, yarık damak-dudak, gibi konjenital malformasyonların yanı sıra erişkin dönemde görülen koroner arter hastalıkları, obezite, diyabetes mellitus multifaktöriyel genetik hastalıkların en bilinen örneklerini oluşturmaktadır.
- Somatik mutasyonlar, hematopoetik sistem gibi hızlı proliferasyon gösteren vucüt hücrelerinde ortaya çıkan ve genellikle başlangıçta tespit edilemeyen ilerleyen zamanlarda kansere yol açabilen mutasyonlardır.
Kanser genetik bir hastalık olup büyük bir kısmı somatik vucüt hücrelerindeki kontrolsüz hücre bölünmesinden kaynaklanmaktadır. Germline üreme hücreleri ile aktarılan ailesel olarak kalıtılan herediter kanser sendromları tüm kanserlerin yaklaşık %10-15 kadarını oluşturmaktadır(5).
- Epigenetik faktörler, genlerdeki dizilerden farklı olarak genlerin işleyişi ile ilgili düzenleyici faktörlere verilen isim olup genetik kod değişmediği halde genetik hastalıkların oluşumunda rol oynamaktadır. Bu faktörler, DNA metillenmesi ile ilgili kontrol mekanizmalarının bozulması, post-translasyonel histon modifikasyonlarının etkilenmesi ve kodlanmayan RNA’ların fonksiyonlarındaki değişikliklerden dolayı oluşmaktadır.
Kanser, nörodejeneratif hastalıklar ve otoimmün hastalıklar ile epigenetik faktörlerin ilişkili olduğu bilinmektedir(6).
1) Green E.D., Watson J.D., Collins F.S. Human Genome Project: Twenty-five years of big biology. Nature. 2015;526(7571):29–31. doi:10.1038/526029a
2) Nussbaum R.L., McInnes R.R., and Willard H.F. (2016). Thompson & Thompson genetics in medicine (8th ed.) Philadelphia:Elsevier Health Sciences.
3) OMIM. Online Mendelian Inheritance in Man : http://www.omim.org/ (Erişim Şubat 2024).
4) Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/
5) Nagy R, Sweet K, and Eng C. Highly penetrant hereditary cancer syndromes. Oncogene. 2004;23(38):6445-6470. doi.org/10.1038/sj.onc.1207714
6) Artan, S. (2016). Epigenetik. Munis Dündar (ed.), Tıbbi Genetik ve Klinik Uygulamaları içinde Vol. 1. (s.178-221). Ankara: Akademisyen Kitabevi
Uzm. Dr. Ömer Faruk Karaçorlu
Tıbbi Genetik Uzman Hekimi
2024