SMA

Spinal Musküler Atrofi

Spinal müsküler atrofi (SMA), omurilikte yer alan ön boynuz hücrelerinin geri dönüşümsüz kaybı ve bunun sonucunda ortaya çıkan kas atrofisi ve güçsüzlüğü ile karakterize olan bir grup genetik hastalıktır. Vakaların %95’inden fazlasına karşılık gelen en yaygın SMA, survival motor nöron (SMN1) geninin 5q13 bölgesindeki otozomal resesif kalıtımlı homozigot bir delesyon veya mutasyondan kaynaklanır. SMA taşıyıcılığı için yapılan geniş, çok uluslu ve veri sayısı fazla olan bir çalışmada, insidansı 1/11.000 bulunmuştur.

SMA hastalığı 1/40-60 oranında taşıyıcı frekansına sahip bir hastalıktır. Ülkemizde SMA hastalığının görülme sıklığı ve taşıyıcılık oranları net olarak bilinmemekle birlikte ülkemizde son yıllarda yaklaşık 1.200.000/yıl canlı doğum gerçekleştiği göz önünde bulundurulduğunda, yıllık yeni vaka sayısının 130-180 (Ortalama: 150) arasında olduğu tahmin edilmektedir. Toplam yaklaşık 3000 hasta olduğu düşünülmektedir.

SMA hastalığının şiddeti oldukça değişkendir, klinik özellikler başlangıç yaşı ve ulaşılan maksimum motor fonksiyonlar temelinde dört ana fenotip şeklinde sınıflandırılabilir. SMA hastalığının moleküler genetiğinin anlaşılması, preklinik modellerin ve potansiyel terapötik yaklaşımların gelişmesine yol açmıştır.

SMA’daki bu gelişmeler, erken tanı ve klinik müdahalenin yanı sıra bu hastalığın doğal tarihini anlamaya odaklanmıştır. Bu yaklaşımlar klinik bakım standartlarının geliştirilmesine yol açmıştır. Spinal müsküler atrofinin en şiddetli formu olan Tip 1’in doğal seyri, yaşamın ilk yılında hızlı bir motor kayıp ve solunum fonksiyon kaybı ile karakterizedir. Çalışmalar, bu bebeklerde bir yıldan fazla sağkalımın, noninvazif ventilatör desteğinin erken kullanılması ve enteral beslenme ile daha fazla iyileştirilebileceğini göstermiştir. 

Klinik Özellikler

SMA’nın baskın klinik özellikleri kas güçsüzlüğü ve atrofidir. Zayıflık genellikle ekstremite, aksiyel, interkostal ve bulbar kaslarda olup, proksimal kaslarda ve simetrik bir güçsüzlük şeklindedir. 1991’de Musküler Distrofi Derneği tarafından desteklenen Uluslararası Spinal Müsküler Atrofi Konsorsiyumunda bir sınıflandırma şeması önerilmiş olup bu sınıflandırma, en yüksek motor fonksiyon seviyesine (yani oturma veya ayakta durma) ve başlangıç yaşına bağlı olarak üç SMA tipinden oluşmaktadır. Daha sonra bu sınıflandırmada değişiklik yapılarak Tip 3 kategorisi başlangıç yaşına göre ikiye bölünüp, erişkin başlangıçlı vakalar için Tip 4, doğum öncesi başlayıp haftalar içinde ölen hastalar için de Tip 0 eklenmiştir. Aynı tipteki hastalarda bireysel farklılıklar olsa da aşağıda gösterilen bu tablo halen önemini korumakta ve prognostik bilgi sağlamaktadır.

Tablo 3. SMA Tiplerinin Klinik Özellikleri

Hastalığın Tipleri

SMA Tip 0

Azalmış fetal hareket öyküsü olan, şiddetli güçsüzlük ve hipotoni ile klinik bulgu veren yenidoğanları tanımlamak için kullanılır. Bu vakalarda güçsüzlük muhtemelen doğum öncesi başlangıçlıdır. Tip 0 olan bebeklerde muayenede arefleksi, fasiyal dipleji, atriyal septal defekt ve eklem kontraktürleri tespit edilebilir. En önemli sorun, erken dönemde ortaya çıkan solunum yetmezliğidir. Bu bebeklerin yaşam beklentisi azalmış olup çoğu hasta 6 aydan uzun süre yaşayamamaktadır (Tablo 3).

SMA Tip 1

Werdnig-Hoffman hastalığı olarak da bilinen Tip 1 SMA’lı bebekler, hipotoni, yetersiz baş kontrolü ve 6 aylıktan önce azalmış ya da kaybolmuş tendon refleksleri ile kendini gösterir. Tanım olarak, asla yardımsız oturma yeteneğini kazanamazlar (Tablo 3). Ağır hipotoni nedeniyle hastalar uzanır pozisyonda ‘‘kurbağa’’ postüründedirler ve baş kontrolü azdır veya tamamen yoktur. İnterkostal kaslardaki güçsüzlüğe rağmen diyafram kasının göreceli olarak korunmasından dolayı çan şeklinde bir göğüs ve abdominal solunum olarak adlandırılan paradoksal solunum paterni oluşur. Tip 1 SMA’lı bebeklerin dil hareketlerinde ve yutma fonksiyonlarında güçsüzlük gelişir ve dilde fasikülasyon sıklıkla mevcuttur. Dil ve farengeal kaslar güçsüzleştikçe bu bebekler aspirasyon ve gelişim problemleri riski altındadır. Tip 1 SMA’lı bebekler genellikle hayatlarının ilk 2 yıllık döneminde solunum yetmezliği geliştirir. Bu grupta yeralan ancak değişen şiddette hastalığa sahip çocuklar tanımlanmıştır. Ağır güçsüzlüğe rağmen, bu bebekler bilişsel olarak normal olup tanı anında dikkatli, uyanık ve neşelidirler. 

SMA Tip 2

Tip 2 SMA’lı çocuklar gelişimleri; yardımsız oturabilirler, ancak asla bağımsız olarak yürüyemezler (Tablo 3). SMA’nın bu ara formu, kollardaki güçsüzlükten daha belirgin olan bacak proksimallerindeki güçsüzlükle kendini gösterir. Muayenede hipotoni ve arefleksi vardır. Bu hastaların çoğunda kas güçsüzlüğü, ilerleyici skolyoz, eklem kontraktürleri ve çene kemiğinde gelişen ankiloz gibi kemik ve eklemlerle ilişkili ortopedik sorunlar gelişir. Skolyoz ve interkostal kas güçsüzlüğü birlikteliği önemli restriktif akciğer hastalığına neden olabilir. Bu çocuklar bilişsel olarak normaldir. Bu grupta da değişen şiddette hastalığa sahip çocuklar vardır. Yaşam süreleri, iyileştirilmiş non invaziv mekanik ventilasyon desteği ve yeni bakım standartlarına uyulması ile yakından ilişkilidir.

SMA Tip 3

Kugelberg-Welander hastalığı olarak da adlandırılan Tip 3 SMA’lı çocuklar ve yetişkinler yaşamları boyunca bir noktada yardımsız yürüyebilirler (Tablo 3). Bacaklarda kollardan daha fazla olan proksimal güçsüzlük ile başvururlar. Ancak bacak kaslarındaki güçsüzlük bir noktada tekerlekli sandalye kullanımını gerektirebilir. Tip 2’den farklı olarak, bu bireyler çoğunlukla skolyoz geliştirmezler ve solunum kaslarındaki güçsüzlük ya çok azdır ya da hiç yoktur. Bu grupta da bilinç değişmemiştir. Tip 3A yürüme yetisini erken kaybeder ancak normal bir yaşam süresine sahiptir.

SMA Tip 4

Hastalığın ılımlı ucunda, SMA Tip 4 olarak sınıflandırılan bireyler vardır. SMA vakalarının <%5’ini temsil ederler ve hastalığın en hafif formuna sahiptirler. Bu bireyler yürüyebilirler, Tip 3’e benzerler ancak başlangıç genellikle yetişkinlik dönemindedir; genellikle 30 yaşından sonradır ancak daha genç yaşta olabilir. Normal yaşam süresine sahiptirler.

Spinal Musküler Atrofi Genetiği: İlk olarak 1995 yılında SMA vakalarının %95’inin, SMN1 geninde 5q13 kromozomundaki homozigot bir delesyondan kaynaklandığı keşfedildi. İnsanlarda her alelde SMN geninin bir telomerik form (SMN1) ve bir sentromerik form (SMN2) olmak üzere iki formu vardır. SMN1 geninin transkripsiyonu, SMN proteinini kodlayan tam uzunlukta mRNA transkriptlerini üretir. SMN2 nin kodladığı kesilmiş protein işlevsel değildir ve hızlı bir şekilde bozulmaktadır. SMN2 geninde %10 kadar ekzon 7 ihtiva eden, normal protein kodlayabilen mRNA’lar bulunmaktadır. SMA’lı tüm hastalar, işleyen bir SMN1 geninden yoksundur ve bu nedenle hayatta kalmak için gerekli SMN proteinini üretmek için yetersiz olmasına rağmen SMN2 genine bağımlıdırlar. SMA, halen bilinmeyen nedenlerle seçici motor nöron kaybına neden olan SMN proteininin eksikliğinden kaynaklanır. Hastalığın ağırlığı, SMA hastalarında bulunan SMN2 gen kopya numarasının değişkenliği ile çözülmüştür. Daha sonraki birkaç genotip / fenotip analizi, SMN2 kopya numarası ile daha hafif fenotip arasında pozitif bir korelasyon olduğunu doğrulamıştır. Her ne kadar SMN2 kopya sayısının SMA ciddiyetinin birincil belirleyicisi olduğu bilinmesine rağmen kesinlikle tek fenotipik belirteç değildir.

Patogenez

SMN sitoplazma ve çekirdekte bulunan, spliceosomal küçük nükleer ribonükleer protein (snRNP) sentezinde ve pre-mRNA eklemesinde önemli bir rol oynayan çok proteinli bir kompleksin parçasıdır. SMN proteini tüm hücrelerde ve motor nöronlarda RNA işlem fonksiyonlarını etkiler, bu nedenle SMN’nin yetersiz ekspresyonundan kaynaklanan değişmiş RNA oluşumu motor nöronun gelişimine ve hayatta kalmasına engel olur .

SMA Hastalığı Tanısı: 

SMA tanısı, öyküde yer alan motor yetilerde zorlanma/kazanılan yetilerin kaybı, muayenede hipotonisite, proksimal kas güçsüzlüğü ve derin tendon reflekslerinin azalması/kaybolması ile akla gelir. Kesin tanı, SMN1 moleküler genetik analizinde biallelik patojenik varyantın tespiti ile konur. SMN2 kopya sayısı sıklıkla fenotipik özelliği düzenler.

Taşıyıcılık taraması: Taşıyıcılık oranlarının ülkemizde yüksek olması nedeni ile SMA taşıyıcılığı, ailesinde hasta bebek olan veya olmayan tüm çiftlere gebelik öncesi önerilmelidir. Çiftin taşıyıcı olduğu belirlendiğinde, sağlıklı çocuk için prenatal veya pre-implantasyon tanı testi seçenekleri sunulabilir. Ülkemizde 2021 yılından itibaren Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü tarafından tarama programı kapsamına alınan SMA taşıyıcılığı taraması evlilik öncesi erkek adaylardan çalışılmaktadır. Tarama testinde taşıyıcılık çıkan çiftlerin MLPA yöntemi ile SMA tanı testi yaptırması gerekmektedir.

Doğum öncesi (prenatal) tanı: Prenatal tanı ve pre-implantasyon tanı birçok genetik hastalıkta olduğu gibi SMA’da da her ikisi taşıyıcı olan çiftlere önerilmekte ve genetik danışma sonrası isteyen ailelere uygulanmaktadır. Taşıyıcı çiftlerin her gebelikte her fetus için %25 hasta çocuk riski vardır. Prenatal tanı testi gebeliğin 10. haftasından itibaren koriyon villüs örneklemesi (CVS), 15. haftasından itibaren de amniyosentez örneği üzerinde yapılan testlerle gerçekleştirilir. SMA’da etkilenmiş bireyin varlığında anne ve baba kesin taşıyıcıdır. Ailede indeks vaka olması durumunda anne ve babaya daha önce taşıyıcılık tarama testi yapılmamış olsa da yapılmalı, genetik danışma ve risk altındaki diğer aile bireylerinin taranması açısından Tıbbi Genetik uzmanlarına yönlendirilmelidir. Ailede etkilenmiş bir bireyin olmaması durumunda ise taşıyıcılık taramaları ile riskli çiftler belirlenebilir. SMA taşıyıcılık taraması sonrasında çiftlerin test sonucunu anlayabilmeleri, riskleri ve sağlıklı çocuk için seçenekleri hakkında bilgilendirilebilmeleri için tıbbi genetik uzmanından danışmanlık almaları gerekir. 

Yenidoğanların taranması: Hastalık belirtileri başlamadan önce hastalık varlığını belirlemeye yarar. SMA hastalığı taraması yenidoğan bebeklerde 2022 yılından itibaren genetik tarama programına alınmış olup Halk Sağlığı Genel Müdürlüğüne bağlı Ankara ve İstanbuldaki laboratuvarlarda tarama testleri çalışılmaktadır.

*Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü SMA Bilim Kurulunun saha rehberinden derlenmiştir.

Uzm. Dr. Ömer Faruk Karaçorlu

Tıbbi Genetik Uzman Hekimi

2024